Det store flertallet av mennesker som utvikler den sjeldne nevrologiske sykdommen amyotrofisk lateral sklerose har et fellestrekk: toksisk oppbygging av feil TDP-43-protein i de berørte nervecellene.
Postmortem-bevis tyder på at 97 prosent av mennesker med amyotrofisk lateral sklerose (ALS) har disse giftige proteinavsetningene.
Det er også bevis på at feil TDP-43 forekommer i 45 prosent av frontotemporal demens 60 prosent av Alzheimers sykdom og 80 prosent av tilfeller av kronisk traumatisk encefalopati.
Nå har forskere ved University of Pittsburgh i Pennsylvania utviklet en tilnærming som kan forhindre dannelse av giftige TDP-43-avsetninger.
De gjenskaper forhold som ville føre til en opphopning av TDP-43 etterfulgt av celledød i dyrkede menneskelige nerveceller.
På dette tidspunktet la de merke til at avsetningene bare dannet seg når visse molekyler som retter seg mot TDP-43-nemlig proteinets RNA-bindingspartnere-manglet. Tilsetting av et molekyl som kunne etterligne virkningen av de manglende RNA-bindingspartnerne forhindret at TDP-43-avleiringer dannes i cellene.
Studien som nå inneholder tidsskriftet Neuron er unik ved at den fokuserer på proteiner i stedet for gener.
«I stedet» forklarer forfatter for seniorstudent Christopher J. Donnelly doktorgrad som er adjunkt i nevrobiologi «for å målrette genet som forårsaker sykdom i en undergruppe av pasienter» målretter vi proteinene som klumper seg i nesten alle sammen.»
«Det har aldri blitt gjort før» legger han til.
ALS ligger på et «nevrodegenerativt spekter»
ALS en progressiv tilstand forårsaker død av nervecellene eller nevronene som kontrollerer frivillig bevegelse. Nervecellene som dør inkluderer de som lar folk snakke gå og tygge.
I følge Centers for Disease Control and Prevention (CDC) på grunn av ufullstendige poster er det ikke klart hvor mange mennesker i USA som har ALS.
Der rapporter imidlertid eksisterer antyder de at «nesten 16 000 mennesker» hadde ALS i USA i 2014 og omtrent 5000 mennesker per år får vite at de har sykdommen.
Det er for øyeblikket ingen kur mot ALS og det er ingen effektive behandlinger som bremser stopper eller reverserer utviklingen av tilstanden. ALS kan utvikle seg i alle aldre men det utvikler seg ofte hos personer i alderen 55-75 år og menn er litt mer sannsynlig å utvikle det enn kvinner.
De fleste lever 2-5 år etter at symptomene starter selv om det er tilfeller der mennesker overlever lenger. Den anerkjente fysikeren og kosmologen Stephen Hawking døde for eksempel 55 år etter å ha fått vite at han hadde utviklet ALS i 1963.
I sin studiebakgrunn bemerker Dr. Donnelly og kolleger at på grunn av en «betydelig overlapping av kliniske genetiske og nevropatologiske trekk» har forskere foreslått at ALS og frontotemporal demens ligger på forskjellige punkter på det samme «nevrodegenerative sykdomsspekteret.»
Ny tilnærming undersøker proteiner
De bestemte seg for å undersøke proteiner i stedet for gener fordi som Dr. Donnelly forklarer «de aller fleste pasienter med nevrodegenerative lidelser ikke har spesifikke mutasjoner.» Tiden var moden for en undersøkelse av TDP-43 fordi det takket være ny teknologi var mulig å observere proteinets interaksjoner inne i celler. Dette var ikke mulig før.
Teamet brukte optogenetikk som er en ny teknologi der forskere kan bruke lysstråler for å dytte molekyler inne i celler mot visse interaksjoner.
De skapte ALS-lignende sykdomsforhold i en tallerken og observerte deretter hva som skjedde da de puttet TDP-43-proteinene mot hverandre.
Forskerne så på da de menneskelige nervecellene døde etter at TDP-43-proteiner klumpet seg sammen inni dem.
Videre undersøkelser avdekket at proteinene bare dannet toksiske avsetninger i fravær av deres RNA-bindingspartnere.
Det ser ut til at RNA-bindingspartnerne beskytter nervecellene ved å feste seg til TDP-43-proteinene og forhindre at de klumper seg sammen.
«Agn-oligonukleotider» festet til proteiner
Inspirert av det de så utviklet forskerne et oligonukleotidmolekyl som spesifikt retter seg mot og fester seg til TDP-43 som en RNA-bindingspartner.
Tilnærmingen fungerte: Teamet så hvordan proteinene ikke dannet avleiringer i nærvær av introduserte oligonukleotider og at cellene fortsatte å leve. Dr. Donnelly sier at de kallenavnet molekylene «agn-oligonukleotider.»
Han og teamet hans tror at lignende tilnærminger som bruker «sykdom i en tallerken» og «agn» molekyler kan fungere i andre nevrodegenerative lidelser som involverer feil proteiner.
Disse inkluderer Alzheimers sykdom der floker av tau-protein bygger seg opp inne i celler og i Parkinsons sykdom der celler blir tilstoppet av avsetninger av a-synuclein-protein.
Imidlertid er det fortsatt mye arbeid å gjøre for å oversette de lovende resultatene fra laboratoriet til en behandling som vil fungere hos mennesker.
«Hvis du fisker prøver du å bruke agn for å felle fisken. I vårt tilfelle legger vi igjen agnet der for å få det ekstra proteinet for å hindre at det klumper seg sammen.»
Christopher J. Donnelly Ph.D.