Oppbygging av mangelfulle tauproteiner er et fremtredende trekk ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers. De defekte proteinene danner floker som forstyrrer hjernens funksjon og dreper nerveceller eller nevroner.
Nå har forskere identifisert et molekyl som spiller en viktig rolle i å bidra til å forhindre oppbygging av giftig tau-protein i hjernen.
Molekylet som har navnet vacuolar proteinsortering 35 (VPS35) identifiserer og fjerner defekte tauproteiner fra nevroner.
Ved å bruke menneskelige celler viste forskere fra Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) ved Temple University i Philadelphia PA at de kunne kontrollere oppbygging av tau ved å endre nivåene på VPS35.
De beskriver funnene i en studieoppgave om molekylær psykiatri.
«En stor del av det VPS35 gjør» sier seniorstudieforfatter professor Domenico Pratic & ograve ; direktør for LKSOMs Alzheimers senter ved Temple «er å sortere ut og transportere dysfunksjonelle proteiner til nedbrytningssteder.»
Forskeren og kollegene fant også at VPS35 «s effekt på tau avhenger av aktiviteten til cathepsin D et enzym som bryter ned proteiner i celler.
Nevroner sårbare for defekte proteiner
Riktig folding av proteiner er nødvendig for cellefunksjon. Hvis de bretter feil utfører de ikke ordentlig og kan forstyrre viktige prosesser. For å beskytte mot dette har celler mekanismer for å rydde ut defekte proteiner.
Likevel skjer oppbygging av defekte proteiner. Nevroner er spesielt sårbare for feilfoldede proteinavsetninger på grunn av deres unike biologi. Denne sårbarheten kan forklare hvorfor mangelfull proteinakkumulering ofte kjennetegnes ved nevrodegenerative sykdommer.
Tau er et av de vanligste proteinene for å danne giftige avsetninger i hjernen. Forskere kaller denne tilstanden tauopati.
Tidligere studier har allerede fremhevet at problemer med VPS35 forekommer ved Alzheimers sykdom. Disse studiene har også vist at personer med Alzheimers sykdom har mindre VPS35 i hjernen.
Fram til den nylige forskningen var det imidlertid uklart hvordan VPS35 relatert til tau-oppbygging.
Professor Pratic & ograve; sier at han og teamet hans bestemte seg for å avgjøre om VPS35 har en rolle i å fjerne tau i celler.
Senking av VPS35 øker tauforekomstene
For sin studie brukte teamet hjernevev fra personer med enten progressiv supra-nuklear parese (PSP) eller Picks «sykdom. De valgte disse to forholdene fordi deres giftige proteinavsetninger bare kommer fra mangelfull tau.
Derimot har hjernen til mennesker med Alzheimers sykdom en tendens til å akkumulere forekomster av to mangelfulle proteiner: beta-amyloid og tau.
Forskerne fant at nivåene av VPS35 var 50% lavere i PSP- og Picks-prøvene enn i hjernevev hos personer som ikke hadde en nevrodegenerativ sykdom.
I forsøk på dyrkede humane celler fant de ut at de direkte kunne kontrollere mengden tau-oppbygging ved å endre nivåene av VPS35. I tillegg fant de at effekten var avhengig av cathepsin D-aktivitet.
Dette er den første studien som viser at VPS35 har en rolle i tauopati.
Synaptisk tilkobling redusert med 4050%
Teamet endret deretter VPS35-nivåer i mus med tau-oppbygging i hjernen. De viste at å redusere VPS35 forverret dyrenes hukommelse og læringsevne og svekket bevegelseskontroll.
Da forskerne undersøkte dyrenes hjernevev fant de ut at senking av VPS35 hadde forstyrret synapser i nevroner og betydelig skadet evnen til å kommunisere.
Dyrene mistet omtrent 40-50% av sin «synaptiske tilkobling» som et resultat av å senke VPS35.
Teamet antyder at det kan være mulig å utvikle et medikament som gjenoppretter VPS35-funksjon ved nevrodegenerative sykdommer. De planlegger allerede å undersøke denne muligheten.
Professor Pratic & ograve; antyder at å målrette en mekanisme i stedet for et enzym kan være en mer levedyktig tilnærming.
«Når det henger igjen i celler er det veldig ille for synapser stedene der nevroner møtes og utveksler signaler.»
Professor Domenico Pratic & ograve;