Demens é é en paraplybetegnelse for forskjellige nevrodegenerative tilstander som involverer hukommelsestap og andre former for kognitiv svikt é é er vanskelig å behandle fordi årsakene forblir ukjente. Forskere gjør imidlertid møysommelige fremskritt.
En ny tilnærming til demensforskning kan bringe oss nærmere en behandling men uventede utfordringer kan stoppe denne fremgangen.
Dr. Kenneth Kosik Harriman-professor i nevrovitenskap ved University of California (UC) Santa Barbara ledet nylig et team av eksperter som fokuserte på å bruke et kjent stoff for å behandle den giftige oppbyggingen av et protein kalt «tau» i hjernen. .
Vanligvis spiller tau-proteiner en rolle i stabiliseringen av mikrotubuli. Dette er elementer av aksoner «stilkene» som knytter nevroner (hjerneceller) sammen og lar dem kommunisere.
Man kan «tenke på tau-proteiner som båndene på jernbanespor som holder mikrotubulesporene sammen» forklarer Dr. Kosik.
Imidlertid kanskje som et resultat av en mutasjon foldes tau-proteiner noen ganger feil noe som betyr at de blir klissete og dårlig oppløselige og «tetter opp» forbindelsene mellom hjerneceller.
Disse endringene er i samsvar med utviklingen av en form for demens kalt «frontotemporal demens’ som påvirker de temporale og frontale lobene i hjernen noe som resulterer i nedsatt følelsesmessig uttrykk atferd og beslutningsevne.
«Pasienter viser i utgangspunktet ikke så mange om noen hukommelsesproblemer i denne tilstanden. De har en tendens til å vise mer psykiatriske problemer ofte med impulsive personligheter der de viser upassende oppførsel» bemerker Dr. Kosik.
En ny vei for demensbehandling
I den nåværende studien samlet Dr. Kosiks team prøver av hudceller fra individer som hadde mutert former for tau. På laboratoriet konverterte forskerne disse prøvene celler til stamceller og deretter til nevroner slik at de kunne spore hva slags genetisk mutasjon kan påvirke tau.
Funnene som forskerne rapporterer i tidsskriftet Science Translational Medicine indikerte at tre gener presenterte dysreguleringer i tau-mutasjoner.
Av disse tre genene fokuserte imidlertid teamet på ett-RASD2-som driver aktiviteten til energiproduserende molekyler kalt GTPaser.
«Folk hadde allerede snakket om dette genet som muligens involvert i Huntingtons sykdom som er en annen nevrodegenerativ sykdom» forklarer Dr. Kosik og legger til at RASD2 og et annet lignende gen kalt RAS har vakt mye oppmerksomhet fra forskere fordi de ser ut til å være lydhør overfor medisiner.
«Det er medisiner eller potensielle medisiner eller små molekyler som er der ute som kan påvirke nivåene av dette genet» bemerker Dr. Kosik.
Mens de studerte RASD2 ble forskerne fascinert av en GTPase kalt RHES som dette genet koder for. Imidlertid mens RHES «aktivitet som protein er det vanlige fokuset i studiene var teamet interessert i andre aspekter av denne GTPase.
«Det vi endte opp med å fokusere på var det faktum at dette proteinet og alle familiemedlemmer er knyttet til cellemembranen på en veldig interessant måte» sier Dr. Kosik.
RHES forklarer han fester seg til innsiden av cellemembranene gjennom en karbonkjede kjent som en «farnesylgruppe.» Forskere omtaler tilknytningsprosessen som «farnesylering.»
Jobber med et eksisterende medikament
«Det finnes et enzym kalt farnesyltransferase som tar dette proteinet RHES og fester det til membranen og vi bestemte oss for å fokusere på den reaksjonen» sier Dr. Kosik og innrømmer at «det var litt av et hopp å gå i retningen.»
Tidligere forskning på farnesyltransferase har fokusert på å forstyrre farnesylering og antatt at denne handlingen kan bidra til å behandle kreftsvulster. Faktisk «viser det seg at medisinene i denne kategorien kalt farnesyltransferasehemmere er testet på mennesker» påpeker Dr. Kosik.
Han bemerker at disse stoffene er «trygge’ selv om «de ikke virket i kreft.» Kunne farnesyltransferasehemmere imidlertid fungere som en demensbehandling? Det er hva UC Santa Barbara-forskerne bestemte seg for.
De testet et medikament som hadde mislyktes som kreftbehandling-Lonafarnib-i musemodeller av demens og dette forsøket var lovende. Musene som presenterte uberegnelig atferd etter 10 uker oppførte seg normalt etter 20 uker.
Da de skannet hjernen fra gnagere fant forskerne at stoffet hadde stoppet betennelse og vevsskader i hjernen. Det hadde også redusert antallet tau floker-disse klissete buildupene var faktisk alt annet enn borte i hippocampus regionen i hjernen som spiller den viktigste rollen i hukommelse.
«Medikamentet er veldig interessant. Det ser ut til å ha en selektiv effekt på bare de former for tau som er disponert for å danne nevrofibrillære floker» observerer Dr. Kosik.
Lovende men foreløpig utenfor grensene
For å sikre at Lonafarnib handlet ved å angripe farnesylerte RHES så forskerne på et annet sett med musemodeller av demens der de aktiverte et gen som blokkerer RHES-produksjon.
I dette tilfellet forbedret musenes oppførsel seg på samme måte som det hadde med Lonafarnib-behandling noe som beviser at medikamentets virkning på farnesylert RHES er ansvarlig for fordelene.
«Dette får oss til å begynne å tenke at selv om stoffet faktisk er en generell farnesyltransferasehemmer er en måte det faktisk fungerer på å spesifikt målrette farnesyleringen av RHES. Og heldigvis er de andre farnesyl-hemningene som den også gjør ikke giftige. «
Dr. Kenneth Kosik
Nå er UC Santa Barbara-forskerne interessert i å ta forskningen til neste trinn og ser på å organisere de første kliniske forsøkene med menneskelige frivillige.
Det første trinnet herfra forklarer teamet ville være å sikre at stoffet kan trenge inn i den menneskelige hjernen og nå målet: farnesylert RHES i nevroner.
Imidlertid står forskerne allerede overfor et stort hinder fordi produsentene av Lonafarnib for tiden tester stoffet for en annen indikasjon nemlig som en behandling for en genetisk lidelse kalt progeria.
Dermed er Lonafarnib utenfor grensen inntil resultatene av denne rettsaken kommer inn og stoffet får sin godkjenning. «Det er en stor utfordring» innrømmer Dr. Kosik.
- Skriv ut
- Tweet