Avdekking av molekylær akrobatikk av et nøkkelcelleenzym kan føre til nye behandlinger for kreft og metabolske sykdommer som overvekt og diabetes.
En fersk molekylær funn har mange behandlingsmessige implikasjoner.
Celleenzymet kalles PI3KC2A og selv om forskere visste at det kontrollerte mange viktige cellefunksjoner forble de usikre på de detaljerte strukturelle mekanismene.
En ting de visste var at enzymet kontrollerer hva som skjer ved cellemembraner når de mottar eksterne signaler.
De visste også at det styrer hvordan signalene påvirker viktige prosesser inne i cellen.
Disse prosessene regulerer blant annet hvordan celler vokser deler seg og differensierer.
Nå beskriver en ny artikkel som inneholder tidsskriftet Molecular Cell for første gang hvordan celleenzymet endres fra en inaktiv tilstand inne i cellen til en aktiv tilstand i cellemembranen.
Forskerne fra Leibniz-Forschungsinstitut f & uuml; r Molekulare Pharmakologie (FMP) i Berlin Tyskland sammen med kolleger ved Universitetet i Genève i Sveits har undersøkt PI3KC2A i lang tid.
Deres nye arbeid avslører tidligere ukjente fakta om en avgjørende cellemekanisme som kalles «reseptoropptak.» Forstyrrelser i prosesser som involverer denne mekanismen er involvert i sykdommer som kreft diabetes og andre metabolske forstyrrelser.
En av seniorforfatterne professor Volker Haucke fra FMP sier at funnene deres «kan gi et direkte mål for terapier.»
Cellemembraner er dynamiske systemer
Cellemembraner gjør mye mer enn å holde celleinnholdet sammen. Hvis det var alt de gjorde ville de ikke være mer enn inerte skinn; men en nærmere titt avslører at det er dynamiske systemer som tett kontrollerer passasjen av kjemikalier inn og ut av cellen.
Strukturen til en cellemembran er blitt beskrevet som et «hav av lipider» som inneholder flytende klynger av proteiner som kontrollerer «selektiv permeabilitet» av membranen.
Lipider som er fettlignende molekyler er også aktive i permeabilitetsprosessen. De fungerer som «molekylære brytere» for kaskader av kjemiske signaler som blir slått på inne i celler. Mange av disse kaskadene kontrollerer viktige funksjoner som cellevekst deling og differensiering.
Enzymer som PI3KC2A har en rolle å spille i produksjonen av lipidene som fungerer som molekylære svitsjer. Derfor kan det å finne måter å målrette dem føre til medisiner som kan gripe inn i disse prosessene.
Celle-differensiering for eksempel er avgjørende for dannelsen av nye blodkar eller angiogenese som er et viktig skritt i tumorveksten.
Reseptoropptak
I tidligere arbeider hadde forskerne allerede oppdaget mye om struktur- og cellebiologien til prosessene som involverer PI3KC2A inkludert dens rolle i reseptoropptaket.
De hadde for eksempel etablert at ligander eller eksterne kjemiske signaler fra utenfor cellen stimulerer enzymet ved å binde seg til overflateproteiner kalt reseptorer. Slike ligander inkluderer insulin og vekstfaktorer som utløser signalering av kaskader inne i celler.
Når PI3KC2A er aktivert muliggjør det en prosess som kalles endocytose der små poser eller vesikler fører de «ligandbundne reseptorene» inn i celleinteriøret.
Når de er inne i cellen utløser de ligandbundne reseptorene signaleringskaskadene som kontrollerer viktige cellefunksjoner.
Den nye studien er betydelig fordi den avslører de detaljerte endringene som PI3KC2A gjennomgår på hvert trinn i denne prosessen.
Aktivt enzym «bretter ut armene»
Prof. Haucke forklarer at en av tingene de oppdaget er at når celleenzymet eller kinase er inaktivt og hviler inne i cellen ser det ut som «rullet opp og ser ut som om den hadde pakket» armene «rundt seg selv.»
Han og kollegene fant også ut at enzymet bare blir aktivt når to komponenter av cellemembranen er på samme sted samtidig.
«Når dette skjer» sier han «bringer kinasen ut» armene « og hver» arm «binder seg til en av de to komponentene.»
Noen sekunder etter dette vil prosessen starte. Enzymet begynner å lage masse lipidsignaleringsmolekyler som deretter utløser «opptak av aktiverte signalreseptorer» i celleets indre. På sin side satte de av kaskadene som regulerer cellevekst deling og differensiering.
Teamet planlegger nå å identifisere kandidatmolekyler for medikamentutviklere å ta videre.
«For første gang har vi et håndtak på en mekanisme som til slutt kan gjøre det mulig for oss å endre PI3KC2A lipidkinaseaktivitet.»
Professor Volker Haucke
- Skriv ut
- Tweet