Parkinsons sykdom: Forskere finner et nytt mål å ødelegge proteinklumper

Blokkering av et enzym kan stoppe oppbyggingen av giftige proteinklumper som oppstår i hjernen til personer med Parkinsons sykdom.

Ny forskning avdekker at blokkering av et visst protein renser Lewy-kroppene 陋 陋 giftige strukturer som er et kjennemerke for Parkinsons sykdom.

Dette var konklusjonen som forskere ved Georgetown University Medical Center (GUMC) i Washington­ D.C.­ nådde etter å ha studert enzymet­ kalt USP13­ i hjernen til mus og mennesker.

Studien­ som inneholder tidsskriftet Human Molecular Genetics­ kan være den første som forklarer USP13s rolle i den giftige opphopningen av proteinklumper i hjernen.

Proteinakkumuleringene kalles Lewy-kropper­ og de forekommer også ved andre nevrodegenerative sykdommer­ inkludert Lewy-kropps demens og multiple systematrofi.

«Denne studien­» sier hovedforfatter Xiaoguang Liu­ assisterende professor i nevrologi ved GUMC­ «gir nye bevis på at USP13 påvirker utvikling og klarering av proteiner i Lewy kroppsproteiner­ noe som antyder at å målrette USP13 kan være et terapeutisk mål ved Parkinsons sykdom og andre lignende former for nevrodegenerasjon. «

Parkinsons sykdom og Lewy kropper

Parkinsons sykdom er en degenerativ lidelse som hovedsakelig påvirker bevegelseskontroll. Typiske symptomer inkluderer skjelving­ stivhet og bradykinesi­ som er en langsom bevegelse.

Personer med Parkinsons sykdom kan også oppleve søvnproblemer­ angst­ depresjon­ forstoppelse og tretthet.

I følge American Parkinson Disease Association lever anslagsvis 10 millioner mennesker over hele verden med Parkinsons sykdom. Dette tallet inkluderer rundt 1 million mennesker i USA.

Sykdommen presenteres hovedsakelig etter fylte 50 år­ men det er en sjeldnere form som kalles tidlig begynnende Parkinson som kan utvikle seg i yngre alder.

Parkinsons sykdom ødelegger celler i en region i hjernen kjent som substantia nigra. Nervecellene i denne regionen kommuniserer ved å frigjøre en kjemisk messenger kalt dopamin. Dette samspillet hjelper med «finjustering» av bevegelseskontroll.

Forskere er ikke helt sikre på hva som forårsaker døden av dopaminfrigjørende celler ved Parkinsons sykdom­ men Lewy-kropper står høyt på listen over mistenkte.

Undersøkelser etter fødsel av mennesker som hadde Parkinsons sykdom har funnet Lewy-kropper i nerveceller­ eller nevroner­ av substantia nigra og andre deler av hjernen.

Et protein kalt alpha-synuclein er en primær komponent i disse giftige­ sirkulære strukturer. Imidlertid er rollen som dette proteinet spiller i den sunne hjernen­ noe uklar.

Alpha-synuclein og ubiquitin-koder

Det forskerne vet er at når alfa-synuclein bærer koder for det lille proteinet ubiquitin­ kommer enzymer og fører det bort for ødeleggelse. Prosessen med å merke proteiner for klarering ved bruk av ubiquitin-koder kalles ubiquitinering.

Den ferske studien avslører at USP13 fjerner ubiquitin-taggene på alpha-synuclein. Som et resultat tømmer ikke enzymer proteinet bort­ og det akkumuleres for å danne giftige Lewy-kropper.

Forskerne viste at blokkering av USP13 i musemodeller av Parkinsons sykdom fikk Lewy-kropper til å forsvinne og også stoppet dem fra å danne seg igjen.

Dette fulgte oppdagelsen av at hjernevevet etter mennesker fra Parkinsons sykdom inneholdt høye nivåer av USP13.

Teamet undersøkte også forholdet mellom USP13­ alpha-synuclein og et annet protein som er knyttet til Parkinsons sykdom kalt parkin.

USP13 stoppet parkin fra å gjøre jobben sin

Parkin hjelper med å dirigere nedbrytningen av proteiner i celler. Det sanser ubiquitin-tagger og målretter det merkede proteinet for nedbrytning. Forskere har identifisert koblinger mellom noen former for Parkinsons sykdom og «tap av parkinfunksjon.»

Det ser ut til at USP13 ved å fjerne ubiquitin-taggene forhindrer parkin i å overføre alpha-synuclein til cellens avfallshåndteringsprosess.

Ved å bruke musemodeller av Parkinsons sykdom­ viste teamet at både merking og ødeleggelse av alfa-synuclein økte når mus manglet USP13.

Det var også mindre ødeleggelse av dopaminceller hos disse musene og forbedret motorfunksjon.

Forskerne ønsker nå å utvikle en USP13-blokkering som legene kan bruke som en del av en terapi som retter seg mot proteinklarering ved nevrodegenerative sykdommer­ for eksempel Parkinsons sykdom.

«Rydding av nevrotoksiske proteiner­ inkludert alfa-synuclein­ kan avhenge av balansen mellom ubikitinering og de-ubikvitinerende.»

Xiaoguang Liu­ GUMC